À Portland, lorsqu'il découvre qu'il est l'un des derniers descendants des Grimm, une lignée de chasseurs dont les célèbres récits des frère Grimm ne sont pas des contes mais des faits réels, l'inspecteur Nick Burkhardt doit protéger toutes personnes ayant un statut de créatures des sinistres personnages des contes qui ont infiltré l'univers réel. Nick évolue dans cette nouvelle tâche mais ignore les règles qu’il doit affronter. Il est aidé d'Eddy Monroe, un bludbad capable de voir les êtres surnaturels de cet univers tout comme lui, de la compagne de Monroe, Rosalee Calvert, puis plus tard de Hank Griffin, son coéquipier humain.